Toutes nos félicitations aux lauréats du projet KICAP sélectionné par le Comité de Pilotage Scientifique du Cancéropôle Nord-Ouest dans le cadre de son Appel à projets structurant 2023. Il recevra un montant de 100 000 euros sur une durée de 24 mois.

Ce projet a pour objectifs de confirmer le rôle de la protéine TRPM7 dans les propriétés des cellules cancéreuses pancréatiques et d’identifier de nouvelles molécules anticancéreuses ciblant cette protéine et plus spécifiquement son domaine kinase. Il s’appuie sur l’expertise de physiologistes cellulaires, de biologistes moléculaires, de biochimistes, de chimistes, et de spécialistes de la structure des protéines, basée sur la complémentarité entre les laboratoires CANTHER (Lille), CERMN (Caen) et LPCM (Amiens)

Le projet KICAP « Modulation du Domaine KInase de la Protéine TRPM7 : Impact sur l’Agressivité des Cellules CAncéreuses Pancréatiques Humaines »

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP), la forme majoritaire de cancer du pancréas, présente un pronostic très sombre dû notamment à la présence de nombreuses métastases au moment du diagnostic. Dans ce projet structurant, nous proposons d’étudier le rôle du domaine kinase de la protéine TRPM7 (Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 7) dans les mécanismes de migration et d’invasion de la cellule cancéreuse pancréatique humaine. En effet, la migration et l’invasion cellulaires sont indispensables à la cascade métastatique qui est la séquence d’événements aboutissant à la formation et à la dissémination des métastases. Nous avons identifié le canal cationique non-sélectif TRPM7 comme un acteur de la cancérogenèse pancréatique sur modèles cellulaires. La particularité de cette protéine est de posséder la double fonction de canal ionique (Ca2+, Mg2+, Zn2+) et d’α-kinase. Alors que la fonction ionique est bien caractérisée et indispensable à l’entrée des cations divalents et à la survie cellulaire, le ou les rôles physiologiques du domaine kinase sont encore loin d’être connus. Les résultats préliminaires obtenus par le LPCM (UR 4667, Amiens) en collaboration avec le laboratoire CANTHER (UMR 9020 CNRS/ UMR 1277 Inserm, Lille) sur un modèle de cellule cancéreuse pancréatique exprimant TRPM7 tronquée de son domaine kinase (ΔK) montrent que cette partie de la protéine est nécessaire au maintien d’un phénotype mésenchymateux et pour la migration et l’invasion cellulaires. Ainsi, le domaine kinase de TRPM7 semble être une cible prometteuse dans la lutte contre l’ACP. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’inhibiteurs spécifiques du domaine kinase de TRPM7. La collaboration avec le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, UR 4258, Caen) a permis d’identifier de premières molécules issues de la chimiothèque du CERMN capables de se fixer sur le domaine kinase de TRPM7. L’objectif de ce projet structurant est donc d’associer les compétences des laboratoires LPCM (Amiens), CANTHER (Lille) et CERMN (Caen) afin de confirmer l’importance du domaine kinase de TRPM7 dans les mécanismes métastatiques de l’ACP, et de tester les effets des modulateurs du domaine kinase issus de la chimiothèque du CERMN sur modèles cellulaires et sur les modèles précliniques de tumoroïdes et murins. Pour ce projet, nous utiliserons des techniques de biologie cellulaire (tests de prolifération, de migration et d’invasion cellulaires), de biochimie et de biologie moléculaire (expression des marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse et des petites GTPases par western-blots et RT-qPCR ; mesure de la phosphorylation des substrats du domaine kinase de TRPM7 par western-blots et FRET), de physiologie cellulaire (étude de l’activité ionique de TRPM7 par patch-clamp et quench au Mn2+) et de modélisation moléculaire (docking, dynamique moléculaire, …). Les résultats obtenus lors de ce projet serviront de preuves de concept pour le développement de nouvelles molécules anticancéreuses avec un transfert possible vers l’industrie.