Le projet CANCER-STOP a pour objectifs de synthétiser de nouvelles molécules activatrices de translecture qui représentent de potentiels candidats médicaments anti-cancéreux. Pour cela, nous déterminerons comment la 2,6-diaminopurine interagit avec sa cible, la protéine FTSJ1 avant de concevoir de nouvelles molécules ayant les mêmes propriétés d’interaction. Ce projet sera réalisé au sein d’une collaboration entre deux équipes du CERMN à Caen (le groupe de Jana Sopkova et le groupe d’Anne-Sophie Voisin) et une équipe de l’unité CANTHER à Lille (l’équipe dirigée par Fabrice Lejeune).

Le cancer est une maladie génétique dans laquelle des mutations dites non-sens (qui interrompent prématurément la synthèse protéique) sont retrouvées dans environ 1 patient sur dix. En particulier, lorsque ces mutations non-sens affectent des gènes suppresseurs de tumeurs (TP53, BRCA1, PTEN, APC, etc…), elles conduisent à la perte de la fonction de ces protéines dans la cellule et sont considérées comme des mutations « driver » dans le processus de tumorigénèse. Certaines molécules ont la capacité à restaurer la synthèse protéique en faisant de la translecture c’est-à-dire que ces molécules forcent le ribosome à incorporer un ARNt lorsqu’il arrive sur un codon stop prématuré pour poursuivre la synthèse protéique de la phase ouverte de lecture originale. Le résultat de la translecture est la synthèse d’une protéine pleine longueur avec au maximum un acide aminé différent par rapport à la protéine d’origine. 

Plusieurs dizaines de molécules de translecture ont été identifiées dans le monde mais elles sont peu efficaces ou toxiques à l’exception de la 2,6-diaminopurine (DAP). La DAP possède un mode d’action original qui passe par l’inhibition d’une enzyme de modification de certains ARNt. Cette enzyme appelée FTSJ1 modifie notamment l’ARNt qui porte le tryptophane et qui reconnait le codon UGG. Sous l’action de la DAP, cet ARNt ne possède plus la modification engendrée par FTSJ1 et acquiert la capacité à reconnaitre en plus le codon UGA grâce à l’effet wobble.

Malheureusement, la DAP ne peut être développée dans l’optique d’un traitement anti-cancéreux car elle a fait l’objet d’une étude en 1949 sur le traitement de leucémies bloquant ainsi toute protection intellectuelle et donc possible développement industriel. L’idée est donc de concevoir des nouvelles molécules aussi efficaces que la DAP. Pour ce faire, le projet CANCER-STOP va mettre en évidence comment la DAP interagit avec FTSJ1 par co-cristallisation de FTSJ1 et de la DAP. Ensuite, une étude in silico de drug design (CERMN) permettra de concevoir de nouvelles molécules reproduisant les mêmes interactions que la DAP avec FTSJ1 en faisant intervenir des approches de docking et de dynamique moléculaire. En parallèle du drug design, des criblages in silico seront effectués sur des bases de données regroupant des chimiothèques comme la chimiothèque du CERMN ou la chimiothèque nationale (CERMN). Les molécules sélectionnées seront exemplifiées et optimisées avant d’être synthétisées (CERMN) puis envoyées au laboratoire CANTHER pour valider l’activité de translecture. Les molécules validées seront ensuite caractérisées pour déterminer leur dose efficace et leur toxicité en prenant comme molécule de référence la DAP.

Les molécules ayant des activités au moins similaires à la DAP seront retenues et feront l’objet de dépôts de brevets afin de garantir un potentiel développement industriel. Suite au projet CANCER-STOP, ces molécules seront étudiées in vivo chez le petit animal pour évaluer leur potentiel thérapeutique toujours en comparaison de la DAP. Leur profil PK/PD sera établi ainsi que leur effet sur la croissance tumorale. Ces molécules constitueront une nouvelle approche thérapeutique anti-cancéreuse qui visera à restaurer des fonctions essentielles aux cellules pour lutter contre la tumorigénèse.

Ce projet est financé à hauteur de 100 000 € pour 24 mois.